Isolateur

Kassandra Kania | 09 mars 2023

Une croissance constante associée à une mission de fournir les produits pharmaceutiques stériles les plus sûrs possibles a conduit le fabricant sous contrat Berkshire Sterile Manufacturing (BSM) à investir dans une ligne de remplissage/finition stérile entièrement automatisée, basée sur un isolateur à 100 %, avec un lyophilisateur.

La ligne de remplissage/finition, fournie principalement par Steriline, traite des seringues, des cartouches et des flacons en vrac et des tubes prêts à l'emploi (RTU) pour les sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques axées sur la fabrication à petite échelle et clinique.

Avant l'installation de la nouvelle ligne, l'installation de BSM disposait d'une gamme de production de remplissage de 2 à 100 millilitres (mL) dans des flacons en verre (vrac ou RTU), de 0,5 à 10 ml dans des seringues en verre ou en polymère et jusqu'à 3 ml dans des cartouches en verre ou en polymère. Le produit dans des flacons en verre peut être fermé sous forme liquide ou lyophilisé (lyophilisé).

En 2021, le sous-traitant a investi 20 millions de dollars pour étendre sa capacité et ses capacités de production. L'investissement comprenait un espace de laboratoire et d'entrepôt supplémentaire et a doublé les installations de salle blanche de l'entreprise pour se préparer à la nouvelle ligne de remplissage et au lyophilisateur.

BSM avait besoin d'une ligne de remplissage d'une capacité de 60 000 lots de flacons (en vrac et RTU), de seringues ou de cartouches avec une capacité de lyophilisation jusqu'à 35 000 lots d'unités pour les flacons 10R, y compris un système de décontamination active de cuve RTU.

L'entreprise a évalué les partenaires locaux et a commandé une machine de remplissage de Colanar, une machine de bouchage de Genesis Packaging Technologies et un lyophilisateur d'IMA. Pour compléter la ligne, Steriline a fourni les machines et les isolateurs complémentaires ainsi qu'un système robotisé de décontamination de bacs (RTDS2) pour décontaminer les bacs RTU à l'aide d'une solution de stérilisation à lumière ultraviolette pulsée (UV) de Claranor.

En tant que fournisseur principal du projet, Steriline était responsable de fournir les machines suivantes et d'intégrer tous les équipements dans une conception unique et clé en main : machine à laver rotative (RA-V4) ; système de chargement de poussoir de flacon (VP300); tunnel de dépyrogénation (ST0-CCS);

table tournante (RT600) couplée à un transfert à tapis linéaire (LBT) ; machine de désensachage semi-automatique (SDB) sous système de barrière à accès restreint ouvert (ORABS) pour la boucheuse ; système robotisé de décontamination des cuves (RTDS2); machine robotique automatique de delid/deliner (ADE) sous l'isolateur ; isolateur de machine de remplissage (ISO); système de déviation positive (PDS); système de flux d'air laminaire (LAF) pour le chargeur/déchargeur du lyophilisateur ; et ORABS pour la capsuleuse.

Travaillant ensemble pour la première fois, les cinq fournisseurs ont uni leurs forces pour fournir la solution d'ici 2022. Comme la ligne devait traiter des récipients en verre à la fois en vrac et en barquettes RTU, la flexibilité était essentielle pour gérer les différentes étapes du processus d'emballage primaire de chaque présentation de produit.

La verrerie composée de flacons, de seringues ou de cartouches au format RTU arrive emboîtée dans des bacs en plastique thermoformé et est scellée avec une doublure et un couvercle à barrière Tyvek. Les barquettes sont en double emballage, placées dans des cartons et palettisées. Un technicien déballe et enlève manuellement le sac secondaire, puis charge le bac ensaché sur une courroie qui glisse vers la station de désensachage semi-automatique (SDB) où le sac principal est retiré. Le système SDB est situé dans un système de barrière à accès restreint (RABS).

Ce système de décontamination à trois chambres est la première machine à adopter la technologie de la lumière pulsée (PLT) pour les bacs RTU, selon Steriline.

Les cuves sont ensuite positionnées au poste d'entrée du RTDS2. Ce système de décontamination à trois chambres est la première machine à adopter la technologie de la lumière pulsée (PLT) pour les bacs RTU, selon Steriline. La baignoire entre par la chambre d'entrée, où un bras robotique saisit la baignoire pour exposer chaque côté de la baignoire à quatre lampes au xénon (par Claranor) pour délivrer une série de flashs de lumière blanche intenses de 0,3 microseconde à 1 mégawatt, fournissant une puissance suffisante pour décontaminer complètement les surfaces de la baignoire.

Le système est équipé d'un générateur qui stocke l'énergie dans un condensateur et, lorsqu'il est déclenché, une impulsion de 20 kilovolts et 300 joules allume les lampes au xénon qui émettent des flashs de lumière UV à large spectre pulsés qui sont 50 000 fois plus intenses que la lumière du Soleil qui brille sur Terre dans une surface similaire. Cela détruit tous les micro-organismes sur les surfaces de la cuve RTU avant d'entrer dans la ligne de remplissage. PLT offre une désinfection hautement efficace, efficace et sûre sans endommager l'emballage.

Étant donné que le PLT n'est pas efficace dans l'ombre, le bras robotique RTDS2 fait tourner la baignoire pour exposer toutes les surfaces de la baignoire aux lampes à lumière pulsée, garantissant que toutes les surfaces sont correctement exposées et décontaminées.

En passant par la chambre de sortie, le pot est expulsé dans l'ADE sous un flux d'air unidirectionnel, où un bras robotisé retire le couvercle de la barrière Tyvek et transfère le pot dans la machine de remplissage. Une fois les contenants remplis et bouchés, les flacons peuvent être déplacés dans le lyophilisateur (pour les produits nécessitant une lyophilisation) ou directement dans la machine de bouchage pour terminer le processus de conditionnement primaire, tandis que les seringues et les cartouches sortent de la machine de remplissage dans leur cuve.

Les flacons en vrac suivent un chemin différent : les flacons sont retirés manuellement de leur suremballage et chargés sur la table rotative de la machine à laver rotative RA-V4 où des pinces saisissent automatiquement chaque flacon et le repositionnent pour un nettoyage par pulvérisation et un séchage optimaux lors de son passage dans les stations de lavage et de séchage.

Ces stations de lavage et de séchage sont équipées d'aiguilles qui sont soulevées à l'intérieur des flacons pour pulvériser de l'eau pour injection (WFI) et de l'air comprimé. Après lavage et séchage, les flacons sont déchargés automatiquement sur le tapis roulant entre la laveuse et le tunnel de dépyrogénation. Le système de contrôle intégré de la machine à laver rotative, qui comprend un contrôleur logique programmable (PLC) et une interface homme-machine (HMI), contrôle automatiquement tous les paramètres fonctionnels de la machine, selon différentes tailles et types de flacons. Les données de paramètres sont stockées dans différentes recettes, auxquelles les superviseurs et le personnel autorisé peuvent accéder par mot de passe.

La laveuse RA-V4 a une empreinte de 1 500 x 1 476 millimètres et est conçue pour traiter jusqu'à 7 200 flacons par heure. Les pièces entrant en contact avec l'intérieur des flacons et des fluides de traitement sont en acier inoxydable AISI 316L, tandis que les autres pièces sont en acier inoxydable AISI 304. RA-V4 est conforme aux bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP), aux bonnes pratiques de fabrication automatisées (GAMP) et au titre 21 des exigences du Code of Federal Regulations Part 11 (21 CFR Part 11).

Une fois les flacons lavés, le poussoir de flacons VP300 (sous LAF) déplace les flacons dans le tunnel de dépyrogénation ST0-CCS, qui mesure 1 670 mm de long x 1 260 mm de large x 2 400 mm de haut. Le ST0-CCS est composé de trois chambres : la chambre d'admission, la chambre chaude et la chambre de refroidissement.

La chambre d'entrée avec son unité à flux laminaire sèche et préchauffe la verrerie, protégeant les flacons du reflux d'air chaud provenant de la chambre chaude. La chambre chaude soumet la verrerie au cycle thermique de dépyrogénation. Le traitement entreprend la verrerie à une plage de température de 250° à 340°C pour atteindre le résultat de réduction requis de 6 log. (La réduction logarithmique est un terme mathématique utilisé pour exprimer le nombre relatif de microbes vivants qui sont éliminés par la décontamination.) La durée de ce processus change en fonction des besoins de vitesse de production. La machine suit des recettes validées qui ont été réglées sur des paramètres de temps et de température uniques en fonction de la taille du flacon.

La chambre de refroidissement élimine la chaleur de la verrerie dans un refroidissement contrôlé pour réduire le choc thermique sur les flacons. Une porte étanche isolée à la sortie du tunnel, équipée de joints gonflables résistants aux hautes températures, protège l'isolateur de remplissage pendant la stérilisation de la chambre de refroidissement. La chambre de refroidissement est stérilisée par des filtres à particules à haute efficacité (HEPA) à une température de 160°C. La largeur de la bande transporteuse ST0-CCS est de 300 mm et la dépyrogénation est effectuée par une entrée d'air de 242 mètres cubes par heure (m3/h). Une fois que le refroidissement de la verrerie atteint la température appropriée, les flacons sont déchargés sur un transfert à bande linéaire pour atteindre la table tournante RT600.

Les flacons sont chargés sur un tapis roulant qui entre dans l'isolateur de remplissage. Un bras robotisé saisit une ligne de flacons à la fois et les insère dans un nid vide. Une fois le nid rempli, le robot place le nid sur la station de remplissage de la machine de remplissage et de bouchage Colanar où ils sont remplis et bouchés selon les besoins. Un deuxième robot retire les flacons remplis et bouchés et les place sur un convoyeur qui sort de l'isolateur de remplissage par une porte obturatrice. Les flacons sont soit expulsés dans le lyophilisateur IMA si le produit nécessite une lyophilisation, soit directement vers la machine de bouchage Genesis pour le processus de bouchage.

En plus des machines, Steriline a livré les ISO requis pour la remplisseuse Colanar et les ORABS pour la capsuleuse. Les ISO stériles sont conçues pour produire des produits stériles, dont certains sont non toxiques pour les opérateurs et d'autres sont toxiques, tels que les médicaments oncologiques qui peuvent affecter et endommager les cellules humaines.

Les ISO maintiennent une séparation continue et sans compromis entre l'espace intérieur de la ligne et l'environnement extérieur. L'air unidirectionnel filtré HEPA s'écoule verticalement au-dessus de la zone de traitement, répondant aux exigences de salle blanche ISO 5. La différence de pression entre l'intérieur et l'extérieur est maintenue par le ventilateur d'extraction. L'air évacué est filtré HEPA par des filtres bag-in/bag-out.

Les surfaces de l'ISO qui entrent en contact avec le produit sont en acier inoxydable AISI 316L, et les parties non en contact avec le produit et la solution désinfectante sont en acier inoxydable AISI 304L. Les tuyaux de solution de nettoyage avec raccords tri-clamp sont en acier inoxydable AISI 316L. Les ISO sont également équipés de gants pour les interventions des techniciens et la manipulation des composants de surveillance environnementale (EM), qui fournissent un EM continu des particules viables et non viables. Le système de contrôle intégré des ISO comprend un API et une IHM à écran tactile.

Les cinq fournisseurs impliqués dans le projet ont collaboré pour développer une ligne qui traiterait jusqu'à 3 000 unités par heure à partir de flacons de 2 à 100R dans des pots RTU, de seringues de 0,5 à 5 ml et de cartouches de 3 ml. De plus, la ligne peut gérer des flacons en vrac de 2R à 100mL-V153 avec une capacité de production comprise entre 900 et 3 000 unités par heure.

Alors que la ligne peut exécuter un cycle de production à la fois, le lyophilisateur, qui peut nécessiter jusqu'à plusieurs jours pour lyophiliser les produits, est conçu pour fonctionner de manière autonome, laissant le reste de la ligne gérer un lot de production qui ne nécessite pas de lyophilisation et peut donc contourner le lyophilisateur.

En tant qu'entreprise fournissant le plus grand nombre de machines, Steriline a coordonné les activités d'alignement entre les équipes de fournisseurs et BSM. Des réunions ont été programmées avec Colanar et Genesis pour résoudre les incongruités techniques, des dimensions à la vitesse et à la capacité, et pour intégrer les systèmes de contrôle de supervision et d'acquisition de données des machines.

De plus, lors de la décentralisation du projet, les fournisseurs ont été confrontés à des problèmes de chaîne d'approvisionnement de composants électriques et électroniques en raison des pénuries mondiales pendant la pandémie. La livraison des écrans IHM a été retardée, ce qui a compromis l'achèvement du projet dans les délais.

Conformément à BSM, Steriline a divisé les tests d'acceptation en usine des machines manipulant le vrac des machines manipulant des bacs RTU. En août 2021, RA-V4, VP300 et ST0-CCS ont été testés à distance car les déplacements entre les États-Unis et l'UE étaient limités. Steriline a adopté une série de caméras pour filmer et diffuser en direct les procédures que BSM doit superviser depuis son établissement.

En novembre 2021, alors que les déplacements étaient à nouveau possibles, la section RTU de la ligne, en plus de ses isolateurs respectifs (RT600, LBT, SDB, RTDS2 et ADE), a été testée chez Steriline en présence de l'équipe de BSM. En février 2022, le reste de la ligne a été livré à BSM. Depuis, Steriline a installé et démarré ses machines et effectué le test de réception sur site.

La ligne a augmenté la capacité de production de l'entreprise, permettant à BSM de servir ses clients dans leurs études cliniques et d'en attirer de nouveaux grâce à son équipement flexible et à la fine pointe de la technologie.

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